中国药企争锋CAR-T免疫疗法

财新健康
2019-08-03 14:17
导读
从曾经默默无闻到如今“投资人到处找项目”,中国的CAR-T项目数量爆发式增长,市场红利和政策红利背后,行业发展仍面临多重挑战
扫描式电子显微照片显示,乳腺癌细胞(粉色)正被嵌合抗原受体T细胞(黄色)攻击。CAR-T疗法的特殊之处在于利用患者自身的免疫系统进行治疗。
文|财新记者 刘佳英 实习记者 王一妃
诺华和Kite旗下两款CAR-T产品2017年下半年相继在美国获批上市后,国际肿瘤免疫疗法市场中,重磅交易不断升级。中国企业也在紧跟。
继吉利德拟用119亿美元收购Kite制药之后,2018年1月22日,美国生物制药巨头新基公司宣布,拟以90亿美元收购CAR-T明星公司Juno医疗。此前诺华、辉瑞等全球制药巨头已纷纷入局,一场看不见硝烟的战争似在酝酿。
Juno医疗于2013年在美国注册成立,主营免疫细胞治疗。与Kite制药、诺华制药一起,Juno医疗被业界视为CAR-T疗法三大巨头之一。如今Juno医疗被巨额收购,再次引发业界普遍关注。
CAR-T疗法,全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。比之手术、化疗等经典肿瘤治疗手段,特殊之处在于利用患者自身免疫系统治疗,而非利用外来药物攻击癌细胞。理论上,只要找到合适靶点,疗法对大部分类型癌症都有效,并可对癌细胞的变化迅速作出反应。不少医学界人士视之为攻克复发或难治性肿瘤的希望。
在CAR-T疗法中,患者的身体成为“药厂”。专业人员从患者血液内分离出部分T细胞后,将通过基因技术等对T细胞实行改造,使其能够识别肿瘤细胞高剂量表达的相关抗原,成为CAR-T细胞。CAR-T细胞经体外扩增,再被回输到患者体内,理论上它可与肿瘤相关抗原结合,实现精准打击。
美国临床试验数据库ClinicalTrials网站的资料显示,全球现有至少200个与CAR-T疗法相关的临床研究项目,其中不乏辉瑞、诺华、罗氏等全球知名制药公司的身影。根据全球咨询机构Coherent Market nsights分析,预计到2018年,全球CAR-T细胞治疗市场规模将达到85亿美元。
中国与美国等发达国家相比,企业集中布局CAR-T疗法的时间稍显滞后。据财新记者不完全统计,瑞士诺华制药、法国Cellectis等在CAR-T领域备受关注的国外公司,大多在2013年乃至更早之前,已瞄准CAR-T疗法研发。中国则自2015年方迎来CAR-T研发项目的迅速增长。
但中国已成为全球注册CAR-T临床研究项目量最多的国家之一。ClinicalTrials网站资料显示,截至2018年1月26日,中国有超过120个CAR-T研究项目被登记在册,其试验开展数量占全球比例也在上升。
颐昂生物科技有限公司CEO张宇告诉财新记者,有关CAR-T疗法的原理、操作流程,已有很多公开资料和科学研究。以前中国企业在新药研发上比较弱,但就CAR-T技术而言,中国并没有落后太多。“美国很多公司2012年左右开始做,中国2014年前后就基本跟上了”,张宇表示。
随着监管政策逐渐明晰,预计将有更多公司进入。2017年末《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》发布前后,中国共六家企业按药品审批流程先后提交CAR-T疗法临床试验申请,国家食药监总局均已受理。
按全球率先上市的两款CAR-T产品三至五年的审批时间估算,中国CAR-T产品或最快2020年面世。
上市公司竞逐
2017年6月,距离世界首例接受CAR-T疗法患者存活近五年后,一项来自中国的CAR-T临床研究在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,给参会者们留下了深刻印象。
组织该研究的公司名为南京传奇,属港股上市企业金斯瑞旗下子公司。2015年左右,南京传奇与西安交通大学第二附属医院,共同开展了靶向B细胞成熟抗原(简称BCMA)的CAR-T临床研究。在35名复发或难治多发性骨髓瘤患者中,该疗法表现出100%的客观缓解率,其中14名患者出现完全缓解,完全缓解率近40%。
医学上用客观缓解率来衡量肿瘤患者的治疗效果,包括完全缓解和部分缓解比例之和。北京大学临床研究所所长方伟岗告诉财新记者,肿瘤经治疗后,在一段时间内基本消失,被视为完全缓解。对于难治、复发性肿瘤患者而言,完全缓解率能达到40%到50%,“就已经很不容易”。
背靠癌症大国
与国外企业相比,患者基数大、人工操作成本低,被视为中国企业做CAR-T研发的普遍优势。根据国家癌症中心2017年发布的最新数据,全国每天约1万人确诊癌症,2013年新发癌症病例占全世界近四分之一。许多癌症类型在中国都有大量患者,死亡率最高的依次为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌。
这些常见癌种也多是中国企业,试图用CAR-T攻克的对象。据财新记者不完全统计,在西比曼、博生吉等14家较受关注的CAR-T研发企业的产品线里,针对急性B淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤的产品最为常见,此外,还有产品针对肺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌及卵巢癌。
深圳国中创业投资管理有限公司生物医药投资总监张元对财新记者分析称,美国已经批准两款针对血液肿瘤CAR-T产品上市,“让大家知道这条路是通的”,所以每个公司几乎都有这样一款产品,“但未来(企业)还是要有自己独特的东西”。
世界卫生组织2014年发布的报告显示,中国2012年新增肝癌病例近40万,占全球新增病例数一半以上。美国每年新增肝癌患者仅数万人。张宇认为,这显示中国在某些癌症类型的CAR-T研发方面,或许能更快地招募到合适的病人做临床试验,也拥有更大的患者市场。
政策“红利”
至2018年1月27日,共六家企业的CAR-T疗法临床试验申请,已获国家食药监总局药品审评中心受理,分别是南京传奇、银河生物、上海润达、博生吉安科、明聚生物、科济生物。正式递交临床试验申请前,六家企业多受监管政策“红利”影响,已在国内做了多例临床研究。
除南京传奇对外公布了35例患者,经CAR-T治疗后的临床研究结果外,银河生物于2017年12月17日晚间发公告称,其针对25例复发、难治B细胞淋巴瘤患者的临床研究,显示出55%的完全缓解率。科济生物、博生吉安科也分别展开了至少七例临床研究。
未公开称在国内递交临床试验申请的企业,前期多积累了大量临床研究经验,包括一些创立不久的生物医药公司。如2009年成立的上海斯丹赛生物技术有限公司,其CAR-T产品在涉及26例急性淋巴白血病患者的临床研究中,表现出约80%的缓解率,患者六个月整体存活率69%。刚完成B轮融资、由清华大学博士创立的艺妙神州也称,已累计治疗超过40名患者。
风险不可小觑
不过,尽管中国在CAR-T技术方面,似已能赶上国际水平,并在临床资源、监管政策等方面有自身优势,但如何确保产品的创新性、完善制备工艺,对许多企业而言仍是难题。后两者在CAR-T疗法的市场竞争中尤为重要。
“纯粹在实验室做一个CAR-T并不难,但作为药品是需要工业化生产,怎么保证今天这一批,和下个月做的一样,保持活性一样,让每一步可以溯源,每个质量都达到一定标准,这是很难的。”张元对财新记者分析称。
和来自固定原料的传统化学药不同,张宇表示,CAR-T疗法的个性化特征非常明显,每个病人的身体状况不一样,分离出的T细胞活性也不一样,这“等于原料就不一样”。而在“原料已经很不可控”的情况下,还要“把质量控制在一定范围内”,这对企业的生产工艺提出了很高要求。