不明病因！蔓延至20国，4人死亡
图/图虫
世界卫生组织（WHO）表示，在过去的一周新增8个国家报告发现不明原因儿童急性肝炎病例。
据澎湃新闻报道，当地时间5月3日，世卫组织在日内瓦召开新闻发布会，宣布截至5月1日在全球范围内共有20个国家和地区报告了228名儿童出现不明原因急性肝炎，另有50个疑似病例有待进一步调查。
世卫组织新闻发言人Tarik Jasarevic表示，患病儿童中已确认1人死亡，4个疑似病例死亡，18名儿童需要进行肝移植。目前的数字可能只是冰山一角，因为许多国家现在才开始加强对这种不明原因儿童急性肝炎病例的监测。
一周之前，世卫组织在4月23日公告称12个国家报告了不明原因儿童急性肝炎，分别是英国、美国、西班牙、以色列、丹麦、爱尔兰、荷兰、意大利、挪威、法国、罗马尼亚和比利时。欧洲疾病预防与控制中心4月28日发布的报告指出，奥地利、德国和波兰也报告出现病例。塞浦路斯卫生部当天通报两例病例。
截至4月28日，日本发现3例病例。新加坡卫生部报告了一名10个月大的男婴出现相似症状。印度尼西亚卫生部5月2日报告3例不明病因儿童肝炎死亡病例。
美国出现死亡病例
全球死亡病例增至4例
5月5日，据南都记者从美国疾控中心了解到，截至当地时间5月3日，美国也已有10个州报告出现了不明原因儿童肝炎病例，其中包括1例死亡病例。
这意味着原因不明急性肝炎的全球死亡人数增加到至少4人。
亚沙雷维奇指出，世卫组织已收到来自20个国家的至少228例不明原因儿童肝炎病例报告，此外还有50多例病例正在调查中。
亚沙雷维奇称，现有病例主要出现在欧洲，亚洲、美洲和大洋洲也有病例报告。
美国疾控中心表示，美国目前已有10个州累计通报了超过20例不明原因儿童肝炎病例。美国的通报病例中有3例需要接受肝移植，其中威斯康星州的一例病例已经死亡。美国疾控中心表示，他们已向全美的医生就不明原因儿童肝炎发出警报，要求医生对该疾病保持密切关注并为病例做好腺病毒检测。
据南都此前报道，世卫组织指出，研究人员需要进一步研究包括新冠大流行期间腺病毒循环水平降低导致幼儿易感性增加、新型腺病毒出现以及新冠病毒合并感染等可能性。
世卫组织表示，当务之急是找出病因，以便于进一步细化控制和预防措施。腺病毒和其他常见感染的常见预防措施包括定期洗手和保持呼吸道卫生。
为何英国病例最多？5种“假说”
这些病例之所以让科学家困惑，在于儿童体内均未检测到引起急性病毒性肝炎的常见肝炎病毒（甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒）。
发现不明原因儿童急性肝炎最多是英国，英国卫生安全局（UKHSA）提出了5种“假说”：
一、某些辅助因素导致了普通HAdV（人腺病毒）感染在儿童肝脏部位引起了严重的炎症或免疫病理反应，可能的辅助因素包括：1、易感性，例如疫情期间儿童缺乏对腺病毒的提前接触；2、先前感染过新冠或者其他感染；3、与新冠的合并感染或其他感染；4、毒素、药物或环境暴露；
二、新型HAdV；HAdV变异或者导致毒力增强或组织嗜性的改变；
三、由于药物、毒素或环境暴露等因素引起；
四、某未知病原体感染；
五、感染SARS-CoV-2新型变异株；
以上假说都需要进一步验证。
腺病毒是一种常见的病毒，通常会导致呼吸道或胃肠道疾病，极少导致健康儿童出现肝炎。
而之前广为流传的所谓“疫情防控可能造成部分幼儿与常见病原体的接触减少，导致其免疫系统的发育不同于2019冠状病毒病疫情前的同龄儿童”，其实只是英国卫生安全局5种假说中的第一个假说的一个细分假说。
从英国封控时间看，主要有两段：
2020年3月开始停课到2020年5至6月陆续复课；2021年1月停课到2021年3月复课。今年2月，英国政府宣布取消所有关于新冠的限制。也就是说，在过去的2年多，英国的封控时长就几个月。
另外，英国的封控也相当宽松，不是“足不出户”，儿童只是不去上学，依旧可以在社区内活动。英国报告的儿童不明原因肝炎主要集中在今年1月之后，而封控时间则是一年前；从英国封控措施看，无法充分接触各种病原体的说法也与事实不符。
关于HAdV，中华医学会下的《中华预防医学杂志》于4月27日在线发布了《对当前全球部分国家出现的不明原因儿童严重急性肝炎病例的思考》论文有深入论述。论文通讯作者为中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所所长、WHO西太平洋地区脊髓灰质炎和麻疹/风疹参比实验室主任许文波。
论文称，HAdV是人类重要的病毒性致病原，最早发现于20世纪50年代，至今已被划分为7个亚属（A-G）和至少113个型别（由于不同型别HAdV的组织嗜性不同，因此可导致多种疾病，包括肺炎、眼结膜炎、膀胱炎和胃肠道疾病等。其中，HAdV是呼吸道感染和急性结膜炎的重要病原，在儿童肺炎病例以及病毒性结膜炎病例中的检出率分别为4%-10%和65%-90%。
然而，HAdV很少感染肝脏，HAdV肝炎较为少见。对于免疫功能健全的患者，大多数HAdV感染通常是自限性，然而在免疫功能低下的患者中，HAdV可引起包括肝脏在内的多个器官的严重感染。1960—2012年研究数据显示，在报道的全球89例HAdV肝炎病例中，43例（48%）为肝移植受者，19例（21%）为骨髓移植受者，11例（12%）为近期因恶性肿瘤接受过化疗的病例。
在此次全球暴发的不明原因肝炎疫情中鉴定到部分病例为HAdV-41核酸阳性，但患儿肝脏中是否检测到HAdV-41及其全基因组序列目前尚无报道，因此现阶段无法判断此次疫情中检出的HAdV-41是否已发生了重要的基因突变，或是与不同血清型或基因型病毒发生基因重组而形成的新型重组HAdV。
作者们指出，HAdV-41是否是引发此次儿童严重肝炎疫情的主要病原还需要更多的病原学、基因组学、肝脏病理和免疫组化分析来确定或排除。
许文波等人强调，目前，由于HAdV导致的肝炎尚无系统的监测研究，且我国儿童医院 HAdV相关肝炎报道极少，因而尚无法判断我国是否存在类似肝炎病例。
他们同时提醒，应研判HAdV肝炎在我国发生的潜在风险，为我国HAdV相关疾病的防控、预测预警以及疫苗和药物的研发提供科学技术支撑。
国内专家呼吁：针对儿童不明原因肝炎应做好预案
据第一财经报道，5月4日，由北京医学会病毒学分会和肝病学分会以及中国科学院院士王福生教授发起的一场线上专家研讨会，从流行病学、病原学、临床诊断和治疗以及肝移植等多个方面，对不明原因的儿童急性重型肝炎进行讨论。
该领域的中国顶尖专家一致呼吁，应建立起病毒监测体系，尤其是要对常见且过去不受重视的腺病毒加强相关的研究和技术储备。
“头号嫌犯”腺病毒指控证据仍不足
中国工程院院士、流行病学专家庄辉表示：“目前全球报告的关于儿童不明原因肝炎的流行病学和临床资料都还不够完整，更缺乏免疫学检测方面的资料，关于确诊、疑似病例的定义标准也比较粗，也不清楚是哪些辅助因子使得儿童感染后的疾病加重，这些方面未来还需要通过相关资料的进一步完善作出判断。”
著名肝病专家陈成伟教授提出了目前应该引起重视的几个方面。
他表示：“首先是发病机理，要搞清楚导致儿童发病和41型腺病毒感染之间是否存在因果关系；其次是从临床医生的角度，更重要的是关注治疗问题，就是一旦发生了这样的病例，应该怎么办？治疗上是否需要应用抑制剂，比如大剂量的激素；另一方面是对儿童肝移植应该有所准备，以及人工肝能不能发挥作用。”
数据显示，在这些报告的儿童病例中，需要肝移植的儿童达到20例左右，占比近10%。上海交大医学院附属仁济医院院长、肝外科专家夏强教授谈及目前儿童肝移植的可及性和安全性，他表示：“中国儿童肝移植手术近十年发展非常快，现在中国每年儿童肝移植已经达到1000例左右，超过美国的600例，而且5年生存率可以超过90%。”
目前，英国和美国都将儿童不明原因肝炎的初步目标锁定为腺病毒感染。对此，首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所感染与病毒研究室主任谢正德教授表示：“40、41型腺病毒以往通常引起腹泻，虽然也有其他病毒合并感染造成肝损害，但是非常少见，主要存在免疫功能受抑制的患者中。”
谢正德表示，多种非肝炎病毒感染也有可能引起肝损害或者肝炎并发症，甚至肝衰竭，除了腺病毒之外，轮状病毒、麻疹病毒、汉坦病毒等感染情况也需要进一步研究。
“加强多学科合作以及病原学监测，将能够帮助我们回答这些问题。”谢正德说道。他还强调，应该区分哪些儿童是合并肝损害，哪些儿童是一开始就出现了肝损害，对于不是合并肝损害的这类病人更值得研究。
尽管腺病毒迄今为止被认为是可能导致儿童急性重症肝炎的“头号嫌疑犯”，但科学家仍然很难解释为何这种常见的呼吸道病毒会引起儿童的重症。一些研究人员怀疑，腺病毒可能发生了基因突变或者重组。
中国疾控中心病毒病预防控制所朱贞研究员从腺病毒的病原学方面作出解释。她表示：“腺病毒基因发生同源重组后，可改变组织的嗜性，从而引起疾病病谱的改变。目前我国尚未对腺病毒进行系统性的监测。”
对此，南方医科大学南方医院感染内科副主任陈金军教授建议，可以把儿童和成年人的非嗜肝性病毒血液样本拿出来，做一个回顾性的调查，对于急性肝损伤，如果有组织样本，也可以进行前瞻性的研究。
目前，尚没有证据说明此次儿童急性肝炎与新冠病毒有关。暨南大学病原微生物研究院、广东省病毒学重点实验室教授张其威认为，也不能排除新冠的间接相关因素，例如感染新冠之后，再感染腺病毒引起的发病。
加强监测网络和技术储备
我国目前尚未监测到儿童不明原因肝炎的病例，但多位专家呼吁，应该提前启动相应流行病学预案，建立起相关病原学以及宏基因组的监测网络，并关注后疫情时代儿童免疫系统的改变。
北京大学基础医学院病原生物学系教授、北京大学感染病中心主任鲁凤民教授表示：“不同病原的暴露，其实是对儿童免疫的一种训练，疫情之后，儿童免疫系统发生何种改变值得研究，可以进一步了解儿童感染发病到底是天然性的免疫还是适应性免疫。”
西安交大二附院新冠肺炎医疗救治专家组组长 、感染科主任党双锁教授表示：“一是要进一步追踪相关的儿童病例，但更重要的问题是，儿童发病的过程其实是免疫应答的过程，而这个应答过程到儿童发病，往往会有一个后滞的效应，应该进行长期的观察和研究。”
专家认为，此次引起世卫组织关注的儿童不明原因急性肝炎病例数量虽然超过200例，较往年大幅增加，但是目前来看，这些病例仍以散发为主，没有呈现聚集性感染的特点，可能说明病毒的传染性较弱。
吉林大学第一医院感染病中心教授、肝胆胰内科专家牛俊奇表示：“如果病毒传染性确实比较弱，那么感染后发病的人不会很多，从这个特点来看，不会造成大规模更广泛的流行。”
他还表示，要确定“真凶”究竟是不是腺病毒，可以通过病原体复制培养，并在动物实验中验证能否导致发病，从而进行判断。
华中科技大学附属同济医院感染性疾病研究所宁琴教授表示：“一方面疾控中心应该组织流行病学调查，启动预案；另一方面，对于国外报道的腺病毒，我们也应该做好检测技术等方面的前期储备，规范知识体系，提升救治成功率。”
天津医科大学感染病学专家周东明教授认为，在加强病原体研究的同时，开发腺病毒疫苗也非常重要。周东明告诉第一财经记者，他所在的天津医科大学团队，已经在着手进行针对41型腺病毒的疫苗研发工作。
“腺病毒疫苗国内一直有研究，但还没有推到临床，所以现在没有针对儿童使用的腺病毒疫苗可以接种。”周东明对第一财经记者表示，“对于特殊人群而言，比如新兵和儿童这些高发人群，接种腺病毒疫苗还是非常有必要的。”
来源：澎湃新闻、 南方都市报（记者 周斐）、第一财经日报
本期编辑 江佩佩 实习生 黄菁珊